Vergleich zwischen MR- und CT-Bildgebung zur Schädelkorrektur

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 13407 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Transkraniell fokussierter Ultraschall mit dem InSightec Exablate-System nutzt thermische Ablation zur Behandlung von Bewegungs- und Stimmungsstörungen sowie Störungen der Blut-Hirn-Schranke zur Tumortherapie. Das System verwendet Computertomographiebilder (CT), um Phasenkorrekturen zu berechnen, die durch den menschlichen Schädel verursachte Aberrationen berücksichtigen. In dieser Arbeit wird untersucht, ob Magnetresonanzbilder (MR) als Alternative zu CT-Bildern zur Berechnung von Phasenkorrekturen verwendet werden können. Phasenkorrekturen wurden mithilfe der Goldstandard-Hydrophonmethode und der standardmäßigen InSightec-Raytracing-Methode berechnet. Als Eingaben für die InSightec-Raytracing-Methode wurden MR-Binärbildmasken, MR-simulierte CT (MRsimCT) und CT-Bilder von drei ex vivo menschlichen Schädeln bereitgestellt. Die entgasten menschlichen Ex-vivo-Schädel wurden mit einem 670-kHz-Halbkugel-Phased-Array-Wandler (InSightec Exablate 4000) beschallt. 3D-Rasterscans der Strahlprofile wurden mit einem Hydrophon aufgenommen, das auf einem 3-Achsen-Positionierungssystem montiert war. Die Brennpunkte wurden anhand von sechs Metriken bewertet: Druck am Ziel, Spitzendruck, Intensität am Ziel, Spitzenintensität, Positionierungsfehler und Brennfleckvolumen. Es wurden Ziele im geometrischen Fokus und 5 mm seitlich vom geometrischen Fokus untersucht. Bei Verwendung von MRsimCT oder CT zur Phasenaberrationskorrektur gab es keinen statistischen Unterschied zwischen den Messwerten an beiden Zielen. Im Gegensatz zur MRsimCT erfordert die Verwendung von CT-Bildern zur Aberrationskorrektur eine Registrierung zu den MR-Bildern des Behandlungstages; Es wurde gezeigt, dass eine CT-Fehlregistrierung innerhalb eines Bereichs von ± 2 Grad Rotationsfehler entlang drei Dimensionen die Brennfleckintensität um bis zu 9,4 % verringert. MRsimCT-Bilder, die zur Phasenaberrationskorrektur des Schädels verwendet werden, liefern ähnliche Ergebnisse wie die CT-basierte Korrektur, während gleichzeitig CT-zu-MR-Registrierungsfehler und eine unnötige Exposition des Patienten gegenüber ionisierender Strahlung vermieden werden.

Transkraniell fokussierter Ultraschall (FUS) ist eine inzisionslose Therapiemethode, die beim Menschen für die thermische Ablation1,2,3,4 als Alternative zur Operation am offenen Gehirn, zur Neuromodulation5,6,7 zur Untersuchung der Schaltkreise des Gehirns und zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke8 eingesetzt werden kann ,9,10,11 zur Verbesserung der gezielten Medikamentenabgabe ins Gehirn. Bei diesen Anwendungen wird Ultraschall durch den intakten Schädel übertragen und tief in das Gehirngewebe fokussiert, um thermische oder biomechanische Effekte auszulösen. Diese Effekte können je nach den während der Behandlung verwendeten Parametern entweder vorübergehend oder irreversibel sein.

Die Fokussierung von Ultraschall durch den intakten Schädel ist eine Herausforderung, da der Schädel den Ultraschallstrahl defokussiert und den Brennpunkt vom Ziel weg verschiebt. Die Korrektur der Auswirkungen auf den Schädel ist aufgrund der Heterogenität des Schädels innerhalb und zwischen den Patienten sehr komplex und variiert häufig in Dicke, Form, Größe und Knochenzusammensetzung. Unterschiede zwischen den Schädeln führen zu einem breiten Spektrum transkranieller Ultraschalleffizienzen bei den einzelnen Patienten, sodass die gleiche angewandte Leistung zu einem vierfachen Temperaturanstieg am Brennpunkt führen kann12.

Es wurden viele Methoden vorgeschlagen, um die aberrierenden Effekte des Schädels zu berücksichtigen und den Brennfleck neu zu fokussieren. Zu diesen Methoden gehören Raytracing13,14,15, Finite-Difference-Time-Domain (FDTD)14,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26 und Pseudo-Spectral Time Domain (PSTD)27 ,28,29,30,31 und Hybridwinkelspektrum (HAS)12,32,33,34,35,36,37. Obwohl sich diese Methoden in Theorie und Umsetzung unterscheiden, haben sie eine Gemeinsamkeit: Sie müssen den Schädel rechnerisch modellieren, um seine aberrierenden Auswirkungen abzuschätzen und zu korrigieren. Für klinische Ablationsbehandlungen werden Computertomographiebilder (CT) verwendet, um diese rechnerischen Schädelmodelle zu erstellen. Der Einsatz der CT hat jedoch mehrere Nachteile. Erstens müssen präoperative CT-Bilder mit intraoperativen Magnetresonanzbildern (MR) registriert werden, was möglicherweise zu Registrierungsfehlern führt. Fehler bei der Registrierung könnten Phasenkorrekturen beeinträchtigen und zu einer Verschlechterung der Strahlformungsleistung führen. Zweitens setzt die CT Patienten ionisierender Strahlung aus, was beispielsweise bei Kindern unerwünscht ist. Es ist auch für die Verwendung mit Neuromodulation unerwünscht, da Freiwillige möglicherweise von der Teilnahme an Experimenten abgehalten werden, die zur Übertragung der Technologie auf den menschlichen Gebrauch erforderlich sind. Drittens erhöht die Verwendung von CT-Bildern den Aufwand für den Behandlungsablauf, da für die Erfassung aller präoperativen Bilder separate Bildgebungssitzungen erforderlich sind.

Eine Alternative zur CT ist die MR-Bildgebung, eine sichere, nichtionisierende Bildgebungsmethode. In den letzten Jahren konnten durch Entwicklungen in der MR-Bildgebung von Knochen Bilder mit CT-ähnlichem Knochenkontrast erzeugt werden38,39,40,41,42,43. Diese MR-Bildgebungstechniken verwenden Sequenzen mit ultrakurzer Echozeit (UTE), Null-Echozeit (ZTE) oder T1w MPRAGE-Sequenzen (T1w MPRAGE), um das Knochensignal zu erfassen, bevor es aufgrund von T2*-Effekten schnell abklingt. T1w MPRAGE-abgeleitete Schädelmodelle zeigten eine vergleichbare Leistung wie CT-abgeleitete Schädelmodelle bei der Simulation eines Einzelelementwandlers43, und UTE-abgeleitete Schädelmodelle zeigten eine vergleichbare Leistung wie CT-abgeleitete Schädelmodelle bei der Simulation eines halbkugelförmigen Kopfwandlers41,42. Darüber hinaus zeigten UTE-abgeleitete Binärbilder des Schädels bei Verwendung der standardmäßigen InSightec-Raytracing-Methode zur Phasenkorrektur eine vergleichbare Leistung wie CT-Bilder44. Sowohl in Guo et al. und Miller et al. wurde die MR-Protonenresonanzverschiebungsthermometrie (MR-Thermometrie) verwendet, um nicht simulierte experimentelle Ergebnisse auszuwerten. Aufgrund der der Methode zugrunde liegenden Auflösung von 1,09 × 2,18 × 3 mm werden jedoch Daten ausgegeben, die die Intensität des Brennflecks mitteln und Positionierungsfehler in Schrittgrößen quantifizieren, die im Vergleich zu einer nominellen Brennfleckgröße von 1,5 × 1,5 × relativ groß sind 3 mm.

In dieser Studie verglichen wir direkt die Wirksamkeit der Verwendung von CT-Bildern mit denen von MR-simulierten CT-Bildern (MRsimCT) zur Strahlformung in einem InSightec Exablate Phased-Array-Schallkopf. Wir führten 3D-Hydrophon-Rasterscans durch, um die resultierenden Brennpunkte zu messen und bewerteten sie anhand von sechs Metriken: Druck am Ziel, Spitzendruck, Intensität am Ziel, Spitzenintensität, Positionierungsfehler und Brennfleckvolumen. Darüber hinaus untersuchten wir die Auswirkungen einer CT-Fehlregistrierung auf die Strahlformung, um potenzielle Registrierungsfehler zu emulieren, die während einer klinischen Behandlung auftreten. Dies ermöglichte einen klareren Vergleich zwischen den Einsatzmöglichkeiten von CT und MRsimCT für die Behandlungsplanung.

Mit den erfassten MR-Daten wurden drei verschiedene Bildkontraste erzeugt: MRsimCT38, –log(short TE)39 und short TE–long TE38 (Abb. 1, ergänzende Abb. 1, 2). Qualitativ gesehen bewahrten alle drei Kontraste die Gesamtform, -größe und -dicke des Schädels. Von den drei Optionen erzielte MRsimCT das ähnlichste Schädeldichteverhältnis (SDR) wie das CT, gefolgt von –log (kurzer TE), dann kurzer TE – langer TE. SDR ist ein Maß für die Homogenität des Schädels, wobei ein Wert von 0 eine geringe Homogenität und ein Wert von 1 eine hohe Homogenität bedeutet. Veränderungen im SDR im Vergleich zur CT deuten darauf hin, dass Informationen zur Knochenzusammensetzung verloren gegangen sind.

CT-Kontrast des Schädels im Vergleich zu verschiedenen MR-Kontrasten (Schädel A). Der kortikale und trabekuläre Knochenkontrast wird im CT deutlich dargestellt und kann durch zwei der drei MR-Nachbearbeitungsmethoden erhalten bleiben. Die Einheiten für MRsimCT, –log(short TE) und short TE–long TE sind nicht die gleichen, daher wurden unterschiedliche Fensterung und Nivellierung verwendet. Maßstabsbalken und Schädeldichteverhältnisse (SDRs) werden unten in jedem Bild angezeigt. Aufgrund des Knochenkontrasts, der minimalen SDR-Änderung im Vergleich zur CT, der minimalen Hintergrundsignalverzerrung und der verallgemeinerbaren Nachbearbeitung war MRsimCT die bevorzugte Wahl. Daher wurde es für den Rest dieser Studie verwendet.

Unter den drei MR-Kontrasten MRsimCT, –log(short TE) und short TE–long TE, war MRsimCT aufgrund des Knochenkontrasts, der minimalen SDR-Änderung im Vergleich zur CT und der minimalen Hintergrundsignalverzerrung die bevorzugte Wahl (Abb. 1, Ergänzung). Abb. 1–3). Die Hintergrundsignalverzerrung war auf Ungleichmäßigkeiten bei HF-Sende- und -Empfang, Spulenempfindlichkeiten und/oder Spulenabschattung zurückzuführen. Obwohl –log (kurz TE) auch einen gewissen Knochenkontrast beibehielt, wäre die verbleibende Hintergrundverzerrung eine Fehlerquelle bei der Zuordnung von Bildwerten zu akustischen Eigenschaften. Die verbleibende Hintergrundverzerrung kann ein Artefakt des Bias-Korrekturalgorithmus sein39, da sie sowohl in Ex-vivo- als auch in In-vivo-Bildern beobachtet wurde39. Darüber hinaus erforderte der Bias-Korrekturalgorithmus eine erhebliche Parameteranpassung, um eine ausreichende Wirksamkeit der Eingabebilder zu erzielen. Daher muss es möglicherweise auf jeden Satz von MR-Erfassungsparametern zugeschnitten werden. Im Gegensatz dazu kann die Berechnung des kurzen TE–langen TE schnell durchgeführt werden, weist jedoch auch eine verbleibende Hintergrundsignalverzerrung auf (Abb. 1, Vergleich der vorderen und hinteren Teile des Schädels). Im Gegensatz zu den beiden anderen Optionen weisen MRsimCT-Bilder wahrscheinlich aufgrund der Nachbearbeitung eine minimale Hintergrundsignalverzerrung auf:

Dabei sind MTEshort und MTElong die Magnitudenbilder der kurzen und langen Echozeiten, STEshort und STElong die Gewebesignale der kurzen und langen Echozeiten und B die räumlich ungleichmäßige Hintergrundabweichung aufgrund von HF-Sende- und Empfangsungleichmäßigkeiten, Spulenempfindlichkeiten, und/oder Spulenverschattung. Die Magnitudenbilder sind ein Ergebnis des zugrunde liegenden Gewebesignals, gewichtet mit dem Hintergrund-Bias-Term. Aus der MRsimCT-Nachbearbeitung kann der Bias-Term aus Zähler und Nenner herausgerechnet und aus dem Gesamtausdruck entfernt werden.

Für den Rest dieser Studie wurde MRsimCT zur Berechnung von Phasenkorrekturen mithilfe des InSightec-Algorithmus verwendet. Da in dieser Studie nur drei Schädel verwendet wurden, wurde eine nominelle lineare Beziehung zwischen CT- und MRsimCT-Werten zur Schätzung der CT-Hounsfield-Einheiten (HU) verwendet (Abb. 2). An die Daten angepasste lineare Regressionen39,41 können ebenfalls verwendet werden, sind jedoch nur geeignet, wenn große Datenmengen verfügbar sind. Andernfalls könnte die lineare Regression zu stark an die Daten angepasst sein und zu einem Verlust der Generalisierbarkeit führen.

Zusammenhang zwischen CT- und MRsimCT-Werten. MRsimCT-Werte vor der HUbone-Skalierung in (2) liegen im Bereich von 0 bis 1 und können als Schätzung für den Knochenanteil verwendet werden. Für die in dieser Studie verwendeten CT-Parameter wurde für reinen Knochen ein Wert von 2000 HU36 berechnet. Die schwarze Linie zeigt die nominale Beziehung zwischen CT- und MRsimCT-Werten. Da in dieser Studie nur drei Ex-vivo-Schädel verwendet wurden, passt die Verwendung einer linearen Regression zur Vorhersage der CT-HU aus MRsimCT-Werten möglicherweise zu stark zu den Daten. Daher wurde stattdessen die nominale lineare Beziehung zur Vorhersage der CT HU verwendet.

Für fünf Phasenkorrektursätze wurden 3D-Hydrophon-Rasterscans erfasst: keine Korrektur, InSightec MR-Binärbildmaske, InSightec MRsimCT, InSightec CT und Hydrophon. Der Versuchsaufbau ist in Abb. 3 dargestellt, und beispielhafte normalisierte Intensitätsbilder von Schädel A sind in Abb. 4 dargestellt. Dreiebenenquerschnitte der Brennpunkte finden Sie in den ergänzenden Abbildungen. 4–6. Ohne Phasenkorrektur wurde der Brennfleck defokussiert und vom geometrischen Fokus verschoben. Mithilfe der Phasenkorrekturmethoden konnte der Brennfleck bei oder in der Nähe des geometrischen Fokus bei unterschiedlichen Drücken und Positionen wiederhergestellt werden. Beim Vergleich mit der Hydrophonmethode reduzierte das Vorhandensein des Schädels den übertragenen Druck im Vergleich zum Freifeld auf 25 ± 3 %. Die Schwerpunkte wurden anhand von sechs Metriken bewertet, die in Abb. 5 dargestellt und in Tabelle 1 zusammengefasst sind.

In dieser Studie verwendeter Versuchsaufbau. Für die Experimente wurden drei Ex-vivo-Schädel verwendet. Jeder der drei Schädel war an einem Kopfrahmen befestigt, um eine einheitliche Positionierung zu gewährleisten. Der Kopfrahmen war in einem hemisphärischen Phased-Array-Wandler von InSightec mit 670 kHz befestigt. Die Daten wurden mit einem Nadelhydrophon und einem 3-Achsen-Positionierungssystem erfasst. Die Illustrationen wurden von Sarah Hwang gezeichnet.

2D-Querschnitt-Rasterscans des refokussierten Brennflecks (Schädel A). Gezeigt wird die sagittale Ansicht. Diese Querschnitte sind eine Teilmenge der erfassten 3D-Volumenscans. Ein rotes x markiert die Position des Ziels, das im geometrischen Fokus platziert wurde. Das Brennfleckmaximum kann außerhalb der Ebene liegen. Abbildung 5 zeigt quantitative Messwerte für alle drei Schädel.

Strahlformungsleistung verschiedener Bildtypen, wobei das Ziel im geometrischen Fokus platziert ist. (a) Ziel- und Spitzendruck (dargestellt mit dunkleren bzw. helleren Farben) bei Betrieb des Wandlers mit 20 W elektrischer Leistung. (b) Ziel- und Spitzenintensität normalisiert auf die Hydrophonmethode. (c) Fehler bei der Positionierung des Brennpunkts. (d) Brennfleckvolumen. (e) Würfelähnlichkeitskoeffizient. Es werden Standardabweichungsbalken angezeigt.

Bei der Ausrichtung auf den geometrischen Fokus erzielten die InSightec MR-Binärbildmaske, InSightec MRsimCT und InSightec CT eine vergleichbare Phasenkorrekturleistung in Bezug auf normalisierte Zielintensität, normalisierte Spitzenintensität, Positionierungsfehler und Brennfleckvolumen (Abb. 5, Tabelle 1). . Es wurde eine einfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt, gefolgt von einem Tukey-Mehrfachvergleichstest. Für keine der Metriken wurde ein statistischer Unterschied beobachtet (Ergänzungstabelle 1). Beim Anvisieren 5 mm links vom geometrischen Fokus zeigten InSightec MRsimCT und InSightec CT weiterhin eine ähnliche Leistung, wohingegen die Leistung der InSightec MR-Binärbildmaske nachließ. Insbesondere nahmen die Ziel- und Spitzenintensitäten für die InSightec MR-Binärbildmaske im Vergleich zum Fall des geometrischen Fokus erheblich ab (Ergänzungstabelle 2, Ergänzungsabbildung 8). Es wurden eine einfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen und ein Mehrfachvergleichstest nach Tukey durchgeführt, und es gab wiederum keinen statistischen Unterschied zwischen den Bildtypen für irgendeine der Metriken (Ergänzungstabelle 3).

Um zu untersuchen, ob die nominale lineare Beziehung zwischen CT und MRsimCT zu systematischen Strahlformungsfehlern führt, haben wir zusätzlich Phasenkorrekturen mithilfe einer linearen Beziehungsanpassung an die Daten berechnet (ergänzende Abbildung 9). Zieldrücke wurden mithilfe der in den Methoden beschriebenen Post-hoc-Analysen berechnet. Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen der nominalen linearen Beziehung und der an die Daten angepassten linearen Beziehung.

Ein Vorteil der Verwendung von MR-Bildern besteht darin, dass keine Bildregistrierung zwischen CT- und MR-Bildern durchgeführt werden muss. Durch die Registrierung präoperativer CT-Bilder mit intraoperativen MR-Bildern können Fehlregistrierungsfehler auftreten und die Wirksamkeit geschätzter Phasenkorrekturen verringern. Wir haben Fehlersensitivitätsanalysen durchgeführt, um den Einfluss dieser Registrierungsfehler abzuschätzen. Wenn Fehler entlang einer Dimension angewendet wurden, verringerten sich die normalisierten Zielintensitäten innerhalb von 4 mm Verschiebung (Abb. 6a) und innerhalb von 4 Grad Drehung (Abb. 6b) um etwa 10 %. Innerhalb von 6 mm Verschiebung und innerhalb von 8 Grad Drehung wurde ein Verlust von 20 % der normalisierten Zielintensität beobachtet. Die Leistung der Phasenkorrektur reagierte weniger empfindlich auf Verschiebungen entlang der oberen Achse, was möglicherweise daran liegt, dass die Einfallswinkel durch Verschiebungen entlang dieser Achse am wenigsten beeinflusst wurden. Bei Rotationsfehlern war die Leistung entlang aller drei Kardinalachsen ähnlich empfindlich.

Auswirkungen einer CT-Fehlregistrierung auf die normalisierte Zielintensität. (a) Verschiebungs- und (b) Rotationsfehler wurden nur entlang einer Dimension angewendet. Die Achsen sind entsprechend ihrer entsprechenden Abmessungen eingefärbt.

In der Praxis gibt es eine Obergrenze für Verschiebungs- und Rotationsfehler aufgrund von Fehlregistrierungen. Die Obergrenzen wurden angenähert, indem manuelle Registrierungen zwischen präoperativen CT- und intraoperativen MR-Bildern durchgeführt und anschließend die Variabilität über mehrere Registrierungen hinweg bewertet wurden. Bei zwei Patienten wurden jeweils fünfmal manuelle Registrierungen durchgeführt. Jede Registrierung wurde als „Grundwahrheit“ verwendet, während die anderen vier Registrierungen zur Berechnung der mittleren absoluten Registrierungsfehler verwendet wurden. Bei allen Patientenregistrierungen betrugen die mittleren Verschiebungsfehler weniger als 0,4 mm und die mittleren Rotationsfehler weniger als 2 Grad. Im Einklang mit der Auflösung der Fehleranalyse von 1 mm bzw. 1 Grad für Verschiebung und Drehung gingen wir von einem vernachlässigbaren Verschiebungsfehler aus und konzentrierten unsere Analysen auf Kombinationen von Rotationsfehlern entlang dreier verschiedener Achsen. Wenn Rotationsfehler in zwei Dimensionen angewendet wurden, betrug der maximale normalisierte Zielintensitätsverlust innerhalb eines ± 2-Grad-Bereichs 8,8 %. Bei Rotationsfehlern in drei Dimensionen betrug der maximale normalisierte Zielintensitätsverlust innerhalb eines ± 2-Grad-Bereichs 9,4 %.

In dieser Studie verglichen wir die Qualität mehrerer MR-Kontraste für die Knochenbildgebung und verglichen direkt die Wirksamkeit mehrerer Bildtypen zur Korrektur schädelbedingter Phasenaberrationen. Obwohl die MR-Binärbildmaske, MRsimCT und CT-Bilder bei der Ausrichtung auf den geometrischen Fokus eine ähnliche Leistung erbrachten, verschlechterte sich die Leistung der MR-Binärbildmaske erheblich, wenn 5 mm links vom geometrischen Fokus anvisiert wurde. MRsimCT weist großes Potenzial als Alternative zur CT auf. Qualitativ weisen die Bilder einen CT-ähnlichen Knochenkontrast auf und bewahren Informationen über Schädelform, -größe, -dicke und Knochenzusammensetzung. Quantitativ führten beide Bildsätze zu ähnlichen Ziel- und Spitzenintensitäten, Positionierungsfehlern und Brennfleckvolumen. Die Untersuchung der CT-Fehlregistrierung zeigte, dass innerhalb der praktischen Fehlergrenzen die Verringerung der Zielintensität für Ablationsbehandlungen klinisch relevant sein kann.

Die Strahlformungsleistungen von InSightec MRsimCT und InSightec CT waren basierend auf sechs quantitativen Metriken vergleichbar. Für beide Bildtypen wurde der gleiche Standard-InSightec-Phasenkorrekturalgorithmus verwendet, und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass MRsimCT-Bilder möglicherweise bereits für die Integration in den bestehenden klinischen Arbeitsablauf zur Behandlungsplanung geeignet sind.

Miller et al. haben zuvor berichtet, dass eine MR-Binärbildmaske bei Verwendung mit der InSightec-Raytracing-Methode eine ebenso gute Leistung erbringt wie eine CT44. Selbst bei einer Abweichung von 10 mm vom geometrischen Fokus waren der gemessene Spitzentemperaturanstieg der MR-Thermometrie und die Position des Brennflecks mit einem Unterschied von weniger als 2,3 % bzw. 5,8 % sehr vergleichbar. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen größere Unterschiede zwischen MR-Binärbildmaske und CT, mit 22,4 % Unterschied in der Spitzenintensität und 49,6 % Unterschied im Positionierungsfehler, wenn 5 mm vom geometrischen Fokus nach links gelenkt wird. Der in dieser Studie beobachtete Anstieg der Positionsfehlerdifferenz könnte auf die höhere räumliche Auflösung von Hydrophon-Rasterscans (0,25 mm isotrop) im Vergleich zur MR-Thermometrie (typischerweise 1,09 × 2,18 × 3 mm) zurückzuführen sein. Der Anstieg der Spitzenintensitätsdifferenz bleibt unklar, könnte jedoch auf die Verwendung unterschiedlicher Ex-vivo-Schädel oder InSightec-Softwareversionen zurückzuführen sein. Leider konnten wir nicht feststellen, ob in beiden Studien dieselben Schädel oder Softwareversionen verwendet wurden.

Post-hoc-Analysen zeigten, dass es keinen statistischen Unterschied in der Strahlformungsleistung zwischen der nominellen linearen Beziehung und der an die Daten angepassten linearen Beziehung gab, es gibt jedoch einige Einschränkungen bei der Verwendung der letzteren. Eine Einschränkung besteht darin, dass die Generalisierbarkeit möglicherweise verloren geht, wenn nur wenige Daten für das Modelltraining und -tests verfügbar sind. Ein weiterer Vorbehalt ist die Abhängigkeit der linearen Regression von den Bildaufnahmeparametern. Sowohl die CT- als auch die MR-Aufnahmeparameter müssen konstant gehalten werden, um eine stabile Beziehung zwischen ihren Bildwerten aufrechtzuerhalten. Beispielsweise könnte eine Änderung der MR-Empfangsverstärkung während der Erfassung die Zuordnung von MR- zu CT-Werten drastisch beeinflussen. Auch Änderungen von Parametern wie Auflösung, MR-Flipwinkel oder CT-Röhrenspannung45 hätten nicht zu vernachlässigende Auswirkungen. Es bestehen Herausforderungen bei der Aufrechterhaltung eines festen Satzes von Bildaufnahmeparametern für alle Bediener und Bildgebungsstandorte. Trotz eines von InSightec entwickelten CT-Bildgebungsprotokolls bestehen immer noch Schwankungen bei den CT-Erfassungsparametern. Ebenso wird es Herausforderungen bei der Aufrechterhaltung eines festen Satzes von MR-Erfassungsparametern für alle Betreiber und Standorte geben. Daher wird für zukünftige Studien die Berücksichtigung der Bildaufnahmeparameter sowohl für MR als auch für CT von großer Bedeutung sein.

Bis zu diesem Zeitpunkt wurden MRsimCT und CT anhand ihrer Best-Case-Leistungen verglichen. In dieser Studie wurden beide Bildsätze aufgrund der Verwendung von Referenzmarkierungen in jedem Kopfhalter gut auf dem halbkugelförmigen Schallkopf registriert. Im Gegensatz dazu müssen bei klinischen Behandlungen präoperative CT-Bilder ohne Verwendung von Referenzmarkierungen mit intraoperativen MR-Bildern registriert werden. Darüber hinaus ist die Registrierung bei den intraoperativen MR-Bildern aufgrund von B1-Inhomogenitätsartefakten, die durch den halbkugelförmigen Ultraschallwandler und das den Kopf umgebende Wasser erzeugt werden, zusätzlich schwierig. Dieser Prozess kann zu Registrierungsfehlern führen, die die Wirksamkeit geschätzter Phasenkorrekturen verringern können. Daher ermöglichte die Anwendung von Verschiebungs- und Rotationsfehlern auf die registrierten CT-Bilder (und keine Einführung von Registrierungsfehlern in die MRsimCT-Bilder) einen faireren Vergleich zwischen MRsimCT und CT.

Registrierungsfehler reduzierten die normalisierte Zielintensität um einen nicht vernachlässigbaren Betrag, der für Ablationsbehandlungen klinisch relevant sein kann. Obwohl es einen großen Parameterraum mit Fehlregistrierungsfehlern gibt, die zu großen Intensitätsverlusten führen, sind die Fehler in der Praxis wahrscheinlich auf innerhalb von ± 2 Grad Drehung entlang jeder Dimension beschränkt. Innerhalb dieses Bereichs betrug der maximale normalisierte Zielintensitätsverlust 8,8 %, wenn Fehler in zwei Dimensionen vorlagen, und 9,4 %, wenn Fehler in drei Dimensionen auftraten. Bei Ablationsbehandlungen hat dieser Intensitätsverlust möglicherweise keine drastischen Auswirkungen auf Patienten, deren Schädel eine effiziente Übertragung von Ultraschall ermöglichen. Bei Patienten mit stark aberrierenden oder schwächeren Schädeln könnte der Intensitätsverlust jedoch den Unterschied zwischen erfolgreichem oder erfolglosem Erreichen der gewünschten Ablationstemperatur am Ziel ausmachen. Die Einschränkung liegt oft nicht in der Ausgangsleistung des Wandlers, sondern vielmehr in einem erhöhten Unbehagen für den Patienten beim Betrieb mit hohen Leistungen.

Obwohl die Ergebnisse von MRsimCT im Vergleich zu CT ermutigend sind, sollten sie mit den Einschränkungen dieser Studie berücksichtigt werden. Zunächst wurden Experimente nur an drei Schädeln durchgeführt, einer kleinen Stichprobengröße, die möglicherweise nicht repräsentativ für die gesamte Patientenpopulation ist. Es müssen Untersuchungen weiterer Schädel durchgeführt werden, die idealerweise einen größeren Bereich von SDR-Werten abdecken. Zweitens wurden nur zwei Ziele zur Phasenkorrektur verwendet. Obwohl dies für Behandlungen, die ein kleines Behandlungsfenster erfordern, ausreichend sein kann, sind weitere Untersuchungen zur elektronischen Steuerung erforderlich. Drittens wurden Vergleiche zwischen den drei Bildtypen nur unter Verwendung des standardmäßigen InSightec-Raytracing-Algorithmus durchgeführt. Wenn stattdessen eine genauere Simulationsmethode verwendet würde, könnten größere Leistungsunterschiede zwischen den Bildtypen auftreten. Obwohl die in dieser Studie präsentierten Schlussfolgerungen auf den aktuellen Pflegestandard anwendbar sind, müssen sie möglicherweise noch einmal überdacht werden, wenn in Zukunft neue Phasenkorrekturalgorithmen in Betracht gezogen werden. Diese Studienbeschränkungen motivieren wichtige zukünftige Arbeiten zur Erfassung zusätzlicher Daten und zur Charakterisierung der Wirksamkeit von MRsimCT im Vergleich zu CT für die transkranielle Behandlungsplanung.

Im Vergleich zur Verwendung von CT-Bildern zur Behandlungsplanung führte die Verwendung von MRsimCT-Bildern zu ähnlichen Ergebnissen. Die Verwendung von MR-Bildern als Alternative zu CT-Bildern ist für transkranielle FUS-Ablationsbehandlungen von großer Bedeutung. Dies würde Strahlformungsfehler aufgrund von Fehlregistrierungen reduzieren und verhindern, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt wird. Diese Verbesserungen sind auch für Anwendungen in der Neuromodulation und der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke von großer Bedeutung, die derzeit für den menschlichen Gebrauch umgesetzt werden.

In dieser Studie wurden drei ex vivo menschliche Schädel verwendet. Das Protokoll wurde vom Virginia State Anatomical Program genehmigt und alle Untersuchungen wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Virginia State Anatomical Program, der medizinischen Forschungsprotokolle der University of Virginia und des University of Virginia Institutional Review Board for Health Sciences Research durchgeführt. Die Einwilligung zur Nutzung der Schädel der Spender für wissenschaftliche Forschung wurde von den Spendern und ihren nächsten Angehörigen eingeholt.

Die Schädel wurden vor dem Experiment jeweils an einem Kopfrahmen befestigt, um eine reproduzierbare Positionierung zwischen den Experimenten sicherzustellen (Abb. 3). Vor der Bildgebung oder anderen Experimenten wurden die Schädel über Nacht mit einer Acryl-Vakuumkammer von Abbess Instruments entgast. Nach dem Entgasen wurden die Schädel zur Vorbereitung für die Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MR) in Beutel aus Polyethylen niedriger Dichte überführt. Die Transfers wurden durchgeführt, ohne dass die Schädel der Luft ausgesetzt wurden. Um MR-Anfälligkeitsartefakte zu vermeiden, wurde ein Abstand von 40 mm entgastem Wasser zwischen dem Schädel und dem Beutelmaterial verwendet.

Computertomographie (CT)-Scans für alle drei Schädel wurden unter Verwendung von CT-Parametern erfasst, die durch das InSightec-Bildgebungsprotokoll für das Patientenscreening genehmigt wurden (Tabelle 2). Die Schädeldichteverhältnisse (SDR) werden ebenfalls angegeben. Im Allgemeinen ist SDR ein Maß für die Homogenität der Knochenzusammensetzung auf einer Skala von 0 bis 1, wobei ein höherer SDR mit einer höheren Homogenität einhergeht.

Magnetresonanzbilder (MR) mit ultrakurzer Echozeit (UTE) wurden mit einem Siemens 3T Prisma MR-Scanner mit einer klinischen 3T-Sende-Empfangs-Zirkularpolarisationskopfspule (Siemens Healthcare GmbH) aufgenommen. Eine 3D-Stapelstapelsequenz46 wurde mit TE 50 μs und 2510 μs, TR 11 ms, Flipwinkel 20 Grad, 1049 Spiralverschachtelungen und einer Matrixgröße von 416 × 416 × 192 für eine Nennauflösung von 0,82 × 0,82 × 0,80 mm verwendet unter der Annahme, dass kein T2*-Zerfall vorliegt. Die UTE-Bilder wurden zur Erstellung der MR-simulierten CT-Bilder (MRsimCT)38 unter Verwendung des folgenden Ausdrucks verwendet:

Dabei ist MTEshort das Magnitudenbild der kurzen Echozeit, MTElong das Magnitudenbild der langen Echozeit und HUbone die maximale HU des Knochens. Für die in dieser Studie verwendeten CT-Parameter wurde HUbone mit 2000 HU berechnet, wobei die vom National Institute of Standards and Technology36,47 angegebenen Knochen- und Massenschwächungskoeffizienten für Knochen und Wasser verwendet wurden (ergänzende Abbildung 10). Für ein 120-kVp-Spektrum gingen wir von einer effektiven Röhrenspannung von 60 kV aus, da uns die Spektrumsdaten nicht zur Verfügung standen. Vor der Skalierung durch HUbone lagen die MRsimCT-Werte in einem Bereich von 0 bis 1 und können als Schätzung für den Knochenanteil verwendet werden. Ein Wert von 0 bedeutet Wasser oder einen kleinen Knochenanteil im Voxel und ein Wert von 1 bedeutet einen großen Knochenanteil. Daher ergibt die Durchführung der HUbone-Skalierung eine nominale Beziehung, anhand derer CT HU vorhergesagt werden kann. Obwohl auch eine lineare Regression zwischen CT-HU- und MRsimCT-Werten hätte verwendet werden können, passt sie möglicherweise zu stark zu den Daten, da in dieser Studie nur drei Schädel verwendet wurden. MR-Binärbildmasken wurden mit einem Schwellenwert von 0 HU generiert. Knochenvoxel wurden auf 1000 HU und alle anderen Voxel auf −1000 HU44 eingestellt. Die Erstellung der MR-Binärbildmasken, wie von Miller et al.44 beschrieben, bot die Möglichkeit, die Ergebnisse dieser Studie mit den Ergebnissen dieser Studie zu vergleichen. Dies war von Interesse, da beide Studien an der University of Virginia mit derselben InSightec-Ausrüstung durchgeführt wurden. Als Alternative zur MR-Binärbildmaske kann zusätzliche Komplexität hinzugefügt werden; Ein mehrschichtiger Schädelansatz wäre ein Zwischenschritt zwischen der MR-Binärbildmaskenmethode und der MRsimCT-Methode. Wie in Abb. 1 zu sehen ist, ist genügend Knochenkontrast vorhanden, um zwischen kortikalem und trabekulärem Knochen abzugrenzen. Den Knochenschichten konnten entweder nominelle HU-Werte oder durchschnittliche HU-Werte, die aus einer Kohorte von Patienten berechnet wurden, zugeordnet werden. Um in dieser Studie die Ergebnisse von Miller et al.44 als Vergleichspunkte zu nutzen, wurde eine MR-Binärbildmaske anstelle einer mehrschichtigen Bildmaske verwendet.

Zwei weitere MR-Kontraste wurden in dieser Studie untersucht: –log(kurzer TE)39 und kurzer TE–langer TE38. Vor der Berechnung von –log(kurz TE) wurde die räumlich ungleichmäßige Hintergrundverzerrung aus den Magnitudenbildern entfernt, indem ein von Wiesinger et al.39 beschriebener Bias-Korrekturalgorithmus verwendet wurde (für diese Daten K = 60 Auflösungsstufen und ein Tiefpassfilter drei). mal größer als der kleinste interessierende Bereich wurden verwendet). Für die Berechnung des kurzen TE und des langen TE wurde die Hintergrundverzerrung nicht entfernt.

Der Schädel und das Kopfgestell wurden in einem hemisphärischen Phased-Array-Wandler InSightec Exablate 4000 mit 670 kHz befestigt und in der klinischen Ausrichtung positioniert; Der vordere Teil des Schädels war dem vorderen Teil des Schallkopfs am nächsten. Ein Onda HNA-0400 Nadelhydrophon wurde auf einem Onda 3-Achsen-Positionierungssystem montiert und zur Durchführung von 3D-Rasterscans des Strahlprofils verwendet.

Vor der Schädelbeschallung wurde die Position des geometrischen Fokus im Wasser mithilfe einer Reihe von 2D-Rasterscans bestimmt. Alle Wandlerelemente wurden eingeschaltet und die Position des Brennflecks wurde lokalisiert, indem zwischen axialer, koronaler und sagittaler Scanebene gewechselt und das System auf die Position mit maximalem Druck zentriert wurde. Ein Querschnitt des Brennflecks in Wasser in drei Ebenen ist in der ergänzenden Abbildung 11 dargestellt.

Die InSightec-Workstation wurde im Forschungsmodus betrieben und erhielt vor jeder Beschallung Phasenkorrekturen. Alle Elemente wurden gleichzeitig abgefeuert, während das Hydrophon in einem Sichtfeldgitter von 5 × 5 × 5 mm gerastert wurde. Dieses 3D-Gitter wurde mit 21 einzelnen sagittalen Scans von 5 × 5 mm mit Schrittweiten in der Ebene und durch die Ebene von 0,25 mm erfasst. Für jeden Schädel wurden am selben Tag Daten für alle 21 Sagittalscans und für alle Phasenkorrekturschemata erfasst. Das Pulsschema war 2 ms an, 50 ms aus bei 20 W elektrischer Leistung. Mit einem Agilent DS07012B-Oszilloskop und der Soniq-Software von Onda wurden die Spitze-zu-Spitze-Spannungen aufgezeichnet, die dann in Druck- und Intensitätsamplituden umgewandelt wurden.

Um den Versuchsaufbau im InSightec-System genau zu modellieren, wurde die Position und Ausrichtung des Schädels relativ zum Wandler bestimmt. Eine Registrierung zwischen Schädel und Kopfrahmen war nicht erforderlich, da deren relative Positionierung und Ausrichtung in den CT- und MR-Bildern erfasst wurden. Der Kopfrahmen wurde nach CAD-Spezifikationen (Computer Aided Design) hergestellt, wobei auch die Position des Kopfrahmens relativ zum Wandler festgelegt wurde. Acht Tantalperlen mit einem Durchmesser von 2 mm wurden an den im CAD angegebenen Stellen auf den Kopfrahmen geklebt. Diese Perlen wurden vor der Bildgebung installiert und dienten als Referenzmarkierungen zur Registrierung der Bilder am Schallkopf (ergänzende Abbildung 12). Der Schwerpunkt jeder Perle wurde als Position im Bildraum verwendet. Eine auf Singulärwertzerlegung basierende Registrierung der kleinsten Quadrate15,37,48 wurde durchgeführt, um eine punktweise Registrierung zwischen Referenzmarkierungspositionen im Bild- und Wandlerraum zu erreichen. Die Transformationsmatrix, die die beiden Koordinatensysteme registriert, ist:

Dabei ist Ptransducer eine 3 × 8-Matrix von Referenzmarkierungspositionen im Wandlerraum, Pimage eine 3 × 8-Matrix von Referenzmarkierungspositionen im Bildraum, R eine 3 × 3-Rotationsmatrix und Tr eine 3 × 8-Translationsmatrix. Die Rotationsmatrix R wird berechnet als

wobei U und V die Einheitsmatrizen aus der Singulärwertzerlegung der Matrix H sind

und wobei pimage,i ein 3 × 1-Positionsvektor des i-ten Referenzmarkers im Bildraum ist, ptransducer,i ein 3 × 1-Positionsvektor des i-ten Referenzmarkers im Wandlerraum ist und T der Transpositionsoperator ist. Mit Werten für Pimage, Ptranducer und R kann dann die Übersetzungsmatrix Tr unter Verwendung von (3) berechnet werden. Die resultierende Transformationsmatrix wurde verwendet, um die Bilder erneut in den Wandlerraum abzutasten, um einen Satz registrierter Bilder zu erstellen. Für die MR-Binärbildmaske, MRsimCT und CT-Bilder wurden axiale Schichten mit einer Auflösung von 0,5 × 0,5 × 1 mm verwendet.

Als Ziele wurden der geometrische Fokus und 5 mm links vom geometrischen Fokus ausgewählt und vier verschiedene Methoden zur Schätzung der Phasenkorrekturen verwendet. Diese Methoden waren (1) InSightec-Raytracing mit MR-Binärbildmaskeneingaben, (2) InSightec-Raytracing mit MRsimCT-Bildeingaben, (3) InSightec-Raytracing mit CT-Bildeingaben und (4) Hydrophon.

Die InSightec-Raytracing-Methode erfordert Rechenmodelle der Schädel, um Phasenkorrekturen zu berechnen. Diese Schädelmodelle wurden entweder mithilfe einer MR-Binärbildmaske, MRsimCT oder CT-Bildern der Schädel erstellt, die zunächst wie oben beschrieben im Wandler registriert wurden.

Obwohl die InSightec-Raytracing-Methode weiterhin proprietär ist, konnten wir Phasenkorrekturen berechnen, indem wir die InSightec-Workstation im klinischen Modus verwendeten. Nach dem Hochladen der registrierten MR-Binärbildmaske, MRsimCT oder CT-Bilder folgten wir dem klinischen Arbeitsablauf für die Behandlungsplanung (ergänzende Abbildung 13). Da der Schädel in diesen Bildern bereits mit dem Schallkopf registriert war, war keine weitere Registrierung erforderlich. Unter der Haube ordnet die InSightec-Workstation Bildvoxelwerte akustischen Eigenschaften zu, die dann zur Berechnung von Phasenkorrekturen verwendet werden. Die Phasenkorrekturen konnten in den Systemprotokollen gefunden werden.

Während die InSightec-Methode Modelle des Schädels benötigt, um Phasenkorrekturen zu berechnen, berücksichtigt die Hydrophon-Methode Schädelaberrationen direkt anhand experimenteller Daten. Einzelne Elemente wurden nacheinander abgefeuert und ihre Zeitreihensignale wurden gemessen, wobei das Hydrophon im geometrischen Fokus positioniert war. Die verwendete Pulsdauer betrug 3 ms bei 375 W elektrischer Leistung, die Abtastfrequenz betrug 15 MHz und die Abtastdauer betrug 7 ms. Die Daten wurden für alle 1024 Wandlerelemente mit einem TiePie Handyscope HS6 Diff und einem Vorverstärker Modell 5676 von Panametrics erfasst.

Zur Bewertung der Phasenkorrekturleistung wurden sechs quantitative Metriken verwendet. Die Brennpunktdrücke wurden an der Zielposition und an der Position des Spitzendrucks indexiert. Die Intensitäten wurden berechnet und auf die Ergebnisse der Hydrophon-Phasenkorrekturmethode, dem Goldstandard zur Wiederherstellung der maximalen Intensität, normiert. Diese Normalisierung beseitigte den Einfluss der schädelabhängigen Dämpfung und ermöglichte den Vergleich der Phasenkorrekturleistung über mehrere Schädel hinweg. Positionierungsfehler wurden als Differenz zwischen der Zielposition und der Brennfleckposition berechnet, die als Voxel des Spitzendrucks definiert ist. Das Brennfleckvolumen wurde bei Druck in voller Breite und halber Höhe gemessen.

Es wurden Post-hoc-Analysen der (i) MRsimCT-zu-CT-Beziehung und (ii) der CT-Fehlregistrierung durchgeführt. Um diese Analysen durchzuführen, wurden Phasenkorrekturen auf Einzelelement-Zeitreihendaten angewendet, die zuvor mit der Hydrophon-Methode erfasst wurden, ausführlicher im Abschnitt „Phasenkorrekturmethoden“. Nach dem Superpositionsprinzip entspricht der Nettobrennfleckdruck der Summe der Drücke, die von den einzelnen Elementen verursacht werden. Da die Einzelelementdaten nur an der Zielposition erfasst wurden, konnte für diese Analysen nur der Zieldruck berechnet werden. Der Zieldruck, der sich aus einem beliebigen Satz von Phasenkorrekturen ergibt, kann durch den folgenden Ausdruck bestimmt werden:

Dabei ist P der über 100 Zyklen gemittelte Druck, si die Zeitreihendaten für Element i und \({\phi}\)i die mit einer der Methoden berechnete Phasenkorrektur für Element i. Analysen mit dieser Methode machten die erneute Erfassung von Rasterscandaten für jeden Satz neuer Phasenkorrekturen überflüssig und reduzierten die Anzahl der erforderlichen Datenerfassungen erheblich.

Um die Auswirkungen einer CT-Fehlregistrierung zu untersuchen, wurden vor der Berechnung der Phasenkorrekturen Verschiebungen und Drehungen auf die registrierten CT-Bilder angewendet. Fehlregistrierungsfehler können aufgrund von sechs Freiheitsgraden einen großen Parameterraum abdecken: drei Verschiebungsrichtungen und drei Rotationsachsen. Um die Komplexität von Analysen und Datenvisualisierung zu reduzieren, haben wir daher zunächst die Phasenkorrekturleistung mit in einer Dimension angewendeten Fehlern bewertet. Verschiebungsfehler wurden in 1-mm-Schritten entlang der Links-Rechts-, Posterior-Anterior- oder Superior-Inferior-Achse angewendet. Rotationsfehler wurden entlang derselben Achsen angewendet, wobei der Ursprung auf dem Brennpunktziel zentriert war. Bis zu ± 10 Grad wurden Inkremente von 1 Grad angewendet, danach wurden Inkremente von 5 Grad angewendet. Phasenkorrekturen wurden für jedes verschobene oder gedrehte Schädelmodell neu berechnet. Anschließend wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt, um die Auswirkungen einer Fehlregistrierung auf den resultierenden Zieldruck zu bewerten.

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Die Autoren danken der Focused Ultrasound Foundation für ihre Unterstützung, Nathaniel Kelm für seine Unterstützung mit der InSightec-Hardware und Sarah Hwang für ihre in diesem Artikel verwendeten Illustrationen.

Die Finanzierung erfolgte durch die National Institutes of Health (R01 MH111825 und R01 EB028773).

Abteilung für Bioingenieurwesen, Stanford University, Stanford, CA, USA

Steven A. Leung & Kim Butts Pauly

Focused Ultrasound Foundation, Charlottesville, VA, USA

David Moore & John Snell

Abteilung für Biomedizintechnik, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA

Jekaterina Gilbo, Craig H. Meyer und G. Wilson Miller

Abteilung für Neurologische Chirurgie, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA

John Snell

Fakultät für Elektrotechnik, Stanford University, Stanford, CA, USA

Taylor D. Webb & Kim Butts Pauly

Abteilung für Radiologie und medizinische Bildgebung, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA

Craig H. Meyer & G. Wilson Miller

Abteilung für Radiologie, Stanford University, Stanford, CA, USA

Pejman Ghanouni & Kim Butts Pauly

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SAL entwarf die Experimente, analysierte die Daten und erstellte das Manuskript. SAL und DM erfassten die Ultraschalldaten. SAL, DM, YG, CHM und GWM erfassten die MR-Daten. JS unterstützte uns bei der Datenanalyse. TDW, PG und KBP sorgten für viele wertvolle Diskussionen. KBP überwachte die Forschung. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Steven A. Leung.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Leung, SA, Moore, D., Gilbo, Y. et al. Vergleich zwischen MR- und CT-Bildgebung zur Korrektur schädelinduzierter Phasenaberrationen während des transkraniellen fokussierten Ultraschalls. Sci Rep 12, 13407 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-17319-4

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Eingegangen: 15. November 2021

Angenommen: 25. Juli 2022

Veröffentlicht: 04. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17319-4

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Vergleich zwischen MR- und CT-Bildgebung zur Schädelkorrektur